Nature Medicine：持续的实验性和临床性疼痛的神经影像生物标志物

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持续性疼痛是临床疼痛障碍的一个主要特征，但很难从患者的认知和情绪特征单独进行评估。本文探索了一种基于全脑功能连接的功能性磁共振成像特征，可以追踪实验性的紧张性疼痛强度，并通过六项研究测试了其对临床疼痛的敏感性、特异性和普适性。通过三项关于口腔面部紧张性疼痛和厌恶味觉的研究，该特征表现出高度的敏感性和特异性，还预测了临床疼痛的严重程度，并在两项关于临床腰痛的研究中对患者和对照组进行了分类。紧张性疼痛和临床疼痛表现出相似的网络水平，特别是在躯体运动、额顶和背侧注意网络。这些模式与实验性阶段性疼痛的表现截然不同。这项研究确定了一个具有很高临床转化潜力的持续性疼痛的大脑生物标志物。本文发表在Nature Medicine杂志。（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文及补充材料）。

1. 前言

疼痛是一个重大的临床和社会问题。在美国，五分之一的成年人患有临床疼痛，每年的经济成本高达数千亿美元。临床疼痛的一个重要特征是持续性，除了感觉辨别过程外，它还可能涉及与自上而下的认知和情感应对反应相关的脑区。然而，由于临床疼痛通常受到多种因素的影响，如学习和评价、情绪以及注意力和自我参照过程，因此客观地评估患者的持续疼痛是困难的。

实验性疼痛长期被用作临床疼痛的实验模型，它与临床疼痛具有相似的特征。实验紧张性疼痛和临床疼痛都有较长的时间范围，比实验性阶段性疼痛(EPP)更令人不快。相比之下，EPP持续时间较短，在性质和神经生物学上都与临床疼痛和紧张性疼痛不同。说明紧张性疼痛可能更接近持续的临床疼痛。然而，人类神经影像研究没有直接研究实验性紧张性疼痛、实验性阶段性疼痛和临床疼痛之间的神经表现有何相似或不同之处。

本文通过确定紧张性疼痛的神经影像特征并将其与临床疼痛和EPP进行比较来解决这个问题。总共有以下三个问题(图1a)：

1)能否根据全脑功能连接识别紧张性疼痛？

2)这种紧张性疼痛特征能解释临床疼痛的个体差异吗？

3)在捕捉紧张性疼痛、临床疼痛和EPP方面，功能连接模型有什么相似或不同？

图1 主要分析概况图。

a. 本研究旨在使用六个独立的数据集和预测建模方法回答三个研究问题(Q1-3)。

b. 实验概述和数据分析。当受试者经历紧张性口面部疼痛时，获取fMRI数据，并根据功能连接模式生成了许多预测疼痛等级的候选模型(研究1)。使用一套预先定义的训练和验证数据集标准确定最终的模型 (研究1和2)。进一步在前瞻性独立数据集上验证了最终模型(研究3-6)。不同的研究用于回答不同的研究问题(例如Q1研究3,Q2研究4和5,Q3研究6)。

2. 方法

被试和数据库

这项研究包括8项独立的功能磁共振研究(n=448)，以开发、验证和前瞻性地测试基于功能连接的紧张性疼痛预测模型。每项研究的样本量从n=19到n=97不等。研究1-3、研究6和补充数据2是当地收集的数据集；研究4和研究5以及补充数据1是公开数据集(OpenPain Project，可在http://www.openpain.org/).获得。研究1作为“训练数据集”，用于开发和评估多个候选模型。研究2是一个仅用于评估候选模型的“验证数据集”。研究3-6和补充数据1和2是以公正的方式测试和描述最终模型的“独立测试数据集”。研究1-3(n=109)和补充数据2(n=58)来自进行辣椒素诱导的紧张性疼痛任务的健康受试者。研究4-5(n=192)和补充资料1(n=56)收集自亚急性和慢性疼痛患者。研究6(n=33)来自有阶段性热疼痛任务（也就是前文中说的实验性阶段性疼痛）的健康受试者。

脑区分割。这项研究测试了四种类型的脑区分割。首先，Buckner组分割，包括大脑皮层、小脑和基底神经节，与来自SPM解剖学工具箱的额外丘脑和脑干相结合。我们将每个网络中的邻接亚区划分为不同的区域，总共有475个区域。其次，Brainnetome图谱与概率图谱中的小脑相结合，总共产生了279个区域。第三，Human Connectome Project多模态分割(HCP-MMP)，与来自大脑网络图谱、小脑和脑干的额外皮质下区域相结合，总共产生了249个区域。对于这三种分割方式，我们对每个区域内的血氧水平依赖(BOLD)信号时间序列进行平均，以进行进一步的功能连接。最后还测试了来自NPS和SIIPS1的亚区，总共有59个脑区。所有分割均作为volume图谱，重采样至3×3×3 mm³体素大小。

功能连接。测试了预测的静态和动态功能连接特性。对于静态连接，使用了BOLD时间序列对之间的皮尔逊相关性。对于动态连接，使用了基于广义自回归条件异方差(GARCH)和指数加权移动平均模型（EWMA）的动态条件相关（DCC）。为了提高计算效率，我们假设EWMA模型参数在所有连接上是一致的，从整对BOLD时间序列估计了DCC模型的参数。通过这两种不同的方法，我们创建了两种类型的特征来预测个体间和个体内的疼痛差异。

紧张性疼痛模型。使用训练数据(研究1，n=19)基于不同的建模选项生成了许多不同的候选模型。总体而言，使用不同的分类(选项1)和相关方法(选项2)创建特征，并使用不同的算法和超参数(选项3)预测间歇性疼痛评级(强度或不愉快度，选项4)。我们将所有受试者在辣椒素和对照试验中的数据串联起来，每个试验都有七个时间段。因此，训练数据的观察数(行)为266(7 bins×2 runs×19名受试者)。特征的数量(训练数据的列)根据建模选项而不同，总共生成5916个模型。

选项1：分割。四种不同类型的脑区分割方式：1)Buckner图谱，2) Brainnetome图谱，3)HCP-MMP和4)NPS和SIIPS1亚区。

选项2：相关方法。两种不同类型的相关方法来计算功能连接：1) Pearson相关和2)DCC。

选项3：算法和超参数。使用三种不同的建模方法和多个超参数进行模型训练。第一种建模方法是基于连接组的预测建模(即CPM方法，感兴趣可看思影的解读):

具有多个水平的P值相关性阈值(总共250个对数间隔的阈值，从P=0.000001到P=0.10)。当没有存活的特征时，一些阈值被排除。特征的数量因数据集和其他选项的不同而不同。第二种算法是主成分回归PCR，根据所解释的方差数量减少PC（主成分）数量。PC的数量从1到251。第三种算法是绝对收缩最小的PCR算法和选择算子(LASSO)正则化算法。PC的数量从1个到251个，每个PC由LASSO正则化后存活的PC组成，惩罚参数λ的权重在不同的值下进行了测试。

选项4：临床变量。使用了两个不同的临床变量：1)疼痛强度和2)疼痛不愉快程度。

计算特征响应。为了测试基于连接的预测模型的性能，使用每个矢量化的功能连接数据与模型权重的点积来计算特征响应分数(模式表达的强度)。

其中，n是基于连接的预测模型内的连接数，w是连接水平的预测权重，x是测试数据。

特异性测试。使用了强制二选测试。我们首先通过获得特征模型与时变连接矩阵的点积来计算特征响应随时间的变化，并对每个受试者内的特征响应的时间序列进行平均。然后，比较了个体内不同实验条件下的平均特征响应。例如，如果受试者对辣椒素状态的平均特征响应高于对苦味(或厌恶气味)状态的平均特征响应，该模型就会对受试者进行“正确”分类。根据个体间正确比较的概率来计算分类准确率。

模型比较。为了选出最好的最终模型，基于训练和验证数据集上的预测和分类性能筛选模型。7个先验标准包括研究1(标准1-3)和研究2(标准4-6)中与模型敏感性相关的表现得分和研究2中的特异性(标准7)。

标准1(敏感性)：研究1的个体内预测。计算了每个受试者的实际疼痛评级和预测评级之间的皮尔逊相关值，然后对相关值进行平均，得出每个模型一个值。使用留一交叉验证来获得无偏(或较少偏倚)的测试结果。

标准2(敏感性)：研究1的个体间预测。计算了每种情况和所有受试者的平均实际疼痛评级和预测评级之间的Pearson相关值(即，每个人每种情况1个整体评级或预测评级×2个条件(辣椒素和对照)×19个受试者=总共38个实际评级和38个预测评级)。采用留一交叉验证。

标准3(敏感性)：研究1中辣椒素与对照的分类。使用强制二选分类，对每个个体的两个配对值(辣椒素和对照条件)进行比较。采用留一交叉验证。

标准4(敏感性)：研究2中的个体内预测。分析详细信息与标准1相同，只是研究2每次有10个时间段，并且没有使用交叉验证，因为研究2没有包括在模型训练中。

标准5(敏感性)：研究2中的个体间预测。分析细节与标准2相同，只是没有使用交叉验证。

标准6(敏感性)：研究2中辣椒素的分类与对照。分析细节与标准3相同，只是没有使用交叉验证。

标准7(特异性)：研究2中辣椒素与奎宁的分类。最后一个标准使用研究2的数据检验了辣椒素(疼痛)与奎宁(非疼痛、厌恶)区分的模型特异性和模型性能。模型特异性指的是模型是否只对紧张性疼痛状况作出反应，而不是对其他易混淆的状况作出反应，如非疼痛但厌恶的刺激。分析细节与标准6基本相同。

最终模型。为了综合7个预设标准，我们使用了基于百分位数的评分方法(每个标准从0到100)。该方法可以用以下公式表示:

其中S_i，j表示第i个模型针对第j个准则的原始性能分数；V_j表示跨模型的矢量化性能分数S_i，j(n=候选模型的总数)；以及P_i，j表示针对第j个准则的第i个模型的基于百分位数的归一化分数。然后，将7个标准的归一化百分位数得分相加为一个综合分值，选择综合得分最高的模型作为最终模型。我们为每个临床变量(即疼痛强度和不愉快)选择了一个最佳模型，因此，有两个最佳模型。然而，由于疼痛强度模型的表现略好于疼痛不愉快模型，当前研究中重点关注疼痛强度模型。

ToPS的独立测试。我们在研究3的数据(n=48)上测试了ToPS，这些数据没有包括在模型训练或验证中。测试包括：(A)个体内紧张性疼痛预测；(B)个体间紧张性疼痛预测；(C)疼痛(辣椒素)与对照组之间的分类；(D)疼痛与苦味之间的分类；(E)疼痛与厌恶气味之间的分类；(F)苦味的个体内预测；以及(G)厌恶气味的个体内预测。 (A)至(C)涉及模型敏感性，(D)至(G)涉及模型特异性。

功能性静息态网络分析。为了便于对紧张性疼痛模型的功能解释，我们将最终的大脑部分(279个脑区)划分为9个功能组，包括来自Buckner的7个皮质功能网络、皮质下区域和小脑。

使用Bootstrap对预测权重进行阈值设置。从训练数据迭代地生成bootstrap样本(随机抽样10,000次)，使用每个样本(具有相同的超参数)训练预测模型，并使用单样本t检验测试哪些特征对预测始终有贡献。我们可视化了前0.1%的连接 (图4b)。我们将权重分组到大脑解剖区，并计算每个区预测权重的统计显著性。

开发和评估SBP（亚急性背痛）模型。为了将紧张性疼痛模型与其他疼痛预测模型进行比较，使用研究4的数据训练了一个基于功能连接的SBP预测模型。对于SBP模型，我们只使用“自发疼痛评分”任务数据进行模型开发和验证(n=70)。我们将数据集分为训练和测试数据，根据整体疼痛评分进行的，根据患者的疼痛评分按降序排序，从最高到最低每两名患者进行分组(总共35组)，并从每组中随机抽取一名患者(总共35名患者)。我们保持与ToPS相同的建模选项-Brainnetome分割脑区、DCC和PCR（PCs数量减少）。

开发和评估CBP（慢性背痛）模型。类似于SBP模型，我们使用研究4的数据训练了一个基于功能连接的CBP预测模型。对于CBP模型，我们只使用“静息态”数据进行模型开发和验证(n=20)。我们训练模型，根据纵向随访期间全脑功能连接的平均模式来预测整体疼痛严重程度评分。其他建模步骤与上述SBP模型的开发相同。

开发和评估EPP(阶段性疼痛)模型。我们还使用研究6的数据训练了一个基于功能连接的阶段性热疼痛预测模型。使用与其他模型相同的建模选项，训练该模型来预测逐个试验的疼痛评级。与SBP模型类似，通过留一交叉验证确定了基于模型性能的最优超参数(即PC数量)。

不同预测模型之间网络水平的权重模式比较。我们首先使用了网络水平预测权重平均值之间的皮尔逊相关性。为了比较预测模型之间的平均预测权重(紧张性和阶段性，以及紧张性和SBP)，我们进行了Bootstrap测试，1)随机抽样数据10,000次；2) 训练每次迭代的模型，并对权重进行L2归一化(使它们具有可比性)；以及3)从紧张性疼痛模型中减去EPP或SBP模型的网络水平平均预测权重。基于差异的bootstrap分布，4)计算了每次比较的统计显著性。

统计分析。在图2ac中，使用bootstrap来测试个体内预测-结果相关性的分布是否显著高于零。在图2bd中，使用二项分布检验来测试强制二选分类是否显著高于随机水平 (即50%)。在图3ab中，使用从皮尔逊相关系数计算的t统计量来检验,个体间预测-结果相关性是否显著高于零。在图3cd中，使用二项分布检验来测试分类准确率是否高于随机水平。在图4bc和5中，我们使用bootstrap(10,000次迭代)来为预测权重设定阈值。在图6a中，使用从皮尔逊相关系数计算的t统计量来检验不同模型的网络水平预测权重之间的相关性是否显著高于零。在图6c中，使用bootstrap(10,000次迭代)来测试不同预测模型的网络水平预测权重之间是否存在显著差异。

3. 结果

开发一种紧张性疼痛的功能连接预测模型。使用研究1作为训练数据集(n=19)，模拟了所有受试者使用辣椒素和对照条件下的功能连接和疼痛评级之间的关系。使用输入特征和算法的组合训练了多个候选模型(总共有5916个模型，图2)。然后，使用交叉验证(研究1)和研究2(n=42)对这些模型进行了评估。根据综合得分选择了疼痛强度和疼痛不愉快度模型，包括预测疼痛评级的敏感性、疼痛与厌恶味道的特异性以及验证数据集中的普适性。

表现最好的强度和疼痛不愉快度模型都使用了动态条件相关(DCC)和修改后的279个脑区的Brainnetome分割模板，包括额外的中脑、脑干和小脑区域。选择的建模算法是主成分回归(PCR)，减少了主成分(PCs)的数量(用于疼痛强度模型的21个成分和用于不愉快度模型的26个成分，补充图2)。由于疼痛强度模型的性能略好于疼痛不愉快度模型，下面的分析中重点介绍了疼痛强度模型。我们将这个最终的模型命名为ToPS。在验证数据集中(研究2)，ToPS模型预测了紧张性疼痛刺激回避等级的个体内差异(图2a)，并且还以76%的分类准确率区分了辣椒素和苦味(图2b)。

【主成分回归：以主成分为自变量进行的回归分析，用主成分分析法对回归模型中的多重共线性进行消除后，将主成分变量作为自变量进行回归分析，然后根据得分系数矩阵将原变量代回得到的新的模型。】

补充图2 主成分回归流程。

上：PCA降维。中：多元线性回归，使用较少的主成分，以疼痛评分作为因变量进行了多元线性回归，采用栅格搜索和留一交叉验证相结合选择最优的主成分数量。

下：模型构建，将线性回归得到的beta系数投影到原始空间，在原始连通空间上构建最终模型。

【PCA降维：主成分分析Principal Component Analysis，是一种用于探索高维数据结构的技术，可以把可能具有相关性的高维变量合成线性无关的低维变量，称为主成分。】

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图2 敏感性和特异性测试。

a左:实际和预测的评分。a右:辣椒素和控制组的平均回避等级(黑色)和特征响应等级(红色)。

b：强制二选测试来区分辣椒素和奎宁测试的平均特征响应。

c左:实际与预测的评分。c右:辣椒素和控制组的平均回避等级(黑色)和特征响应等级(红色)。

d：强制二选测试的结果，辣椒素、苦味和令人厌恶的气味。

ToPS（持续性疼痛特征）的预测性能。我们在另一个独立测试数据集(研究3，n=48)上测试了该模型，该数据集与研究1和2类似，但在不同研究人群(韩国)的不同地点进行，并且扫描持续时间(20分钟)更长。ToPS在追踪紧张性疼痛刺激回避评级的个体内变化方面表现良好 (图2c)。ToPS对辣椒素、苦味和厌恶气味的预测准确率很高(图2d)，其对苦味和厌恶气味评级的预测性能明显低于对紧张性疼痛评级的预测。除预测个体内差异外，ToPS还预测了平均疼痛等级的个体差异，并在强迫选择实验中准确区分辣椒素和对照条件。

ToPS（持续性疼痛特征）可以预测临床背痛。为了确定ToPS是否可以解释临床疼痛的个体差异(图1a中的Q2)，我们在从OpenPain Project (http://www.openpain.org/)公开临床疼痛数据集上测试了ToPS (研究4，n=95)，包括亚急性背痛SBP(n=70)和慢性背痛CBP(n=25)。这两种临床症状的特征都是持续的背部疼痛。这个数据集有两种类型的实验任务：一种是“自发疼痛评级”任务，受试者在扫描过程中不断报告他们的自发疼痛；另一种是“静息态”任务，受试者不执行任何其他任务。

ToPS预测了临床疼痛患者整体疼痛严重程度的个体差异，且与任务相关。对于SBP患者(图3a)，ToPS模型仅对自发疼痛评级任务下的数据有显著预测作用，而对静息态数据无显著预测作用。相反，对于CBP患者(图3b)，该模型对静息状态数据有显著预测，对自发疼痛分级数据不显著，为中等效应大小。对于CBP患者，不同任务类型之间相关系数的差异不显著，说明CBP患者的任务依赖性预测差异很小。这些结果表明，SBP患者需要持续关注他们的疼痛，才能产生类似于紧张性疼痛模型的功能连接模式，但对于CBP患者，即使是静息态也可以产生功能连接模式。有趣的是，ToPS在预测临床背痛严重程度方面比根据临床疼痛数据集本身训练的模型表现得更好。由于样本量较小，在解释CBP的结果时需要谨慎。

图3 在临床数据集上测试疼痛数据。

在（a）SBP和（b）CBP患者上测试了ToPS性能。在（c）日本数据集和（d）英国数据集上测试ToPS性能。

我们进一步在另外两个CBP数据集上测试了ToPS(研究5，分别来自日本和英国，n=63和n=34；也可在http://openpain.org上获得(图3cd)。ToPS可以分类CBP患者(日本数据24例，英国数据17例)与匹配的健康对照组(分别为39例和17例)。总体而言，ToPS模型：1)预测了个体内紧张性疼痛随时间的变化；2)紧张性疼痛是特异性的；3)预测了临床疼痛严重程度的个体差异；4)患者的疼痛严重程度高于匹配的对照组。这些结果表明，紧张性疼痛产生与临床疼痛相似的大脑连接模式。

ToPS的网络特征。研究哪些大脑连接变化是ToPS预测性能的主要驱动因素。使用了9个功能大脑网络来可视化模型预测权重(图4和补充图4)。我们进行了bootstrap测试，以确定对预测最可靠的连接功能。然后选择前0.1%进行可视化和解释。

【bootstrap测试：又称自展法，是用小样本估计总体值的一种非参数方法，思想是生成一系列伪样本，每个样本是初始数据有放回抽样。通过对伪样本的计算，获得统计量的分布。】

图4 功能连接分析。

（a）模型的原始预测权重。根据它们的功能网络成分对大脑区域进行分类。

b左：取每个网络的最高预测权值的平均值，并用一个较低的三角矩阵和一个圆形图来显示它们。b右：在网络水平上对基于10,000迭代的bootstrap检验的前0.1%阈值权重进行了求和。

（c）将在每个功能网络划分为到解剖脑区，并在每个解剖区域内对预测权重进行平均。

补充图4 Brainnetome脑区分割和功能网络。

如图4b所示，在躯体运动网络(SMN)、额顶顶网络(FPN)、视觉网络(VN)和背侧注意网络(DAN)之间的连接中发现了可靠的正权重(即，疼痛程度越高，连接越强)，这似乎暗示了多感觉整合和自上而下的注意过程在紧张性疼痛中的重要性。在边缘皮质区(边缘网络LN和脑干BS区域发现了可靠的负权重(即，随着连接性的增加，疼痛减轻)，这表明情景处理和下行疼痛调制在降低紧张性疼痛强度方面的重要性。当我们将这些小块划分到解剖脑区，并探究前十个正权重特征和最后十个负权重特征时，也发现了类似的结果(图4c)。例如，中央旁小叶(SMN)与楔前叶背侧(FPN)之间的连接有较强的正权重，而与LN的连接，如杏仁核附近的海马旁回和颞上回(包括内侧颞极)则有较强的负权重。

ToPS中的感兴趣区分析。感兴趣区包括痛觉处理区和调节脑区(图5a)。由于ToPS是在全脑功能连接的基础上开发的，这一分析使我们能够更好地理解ROI的相对贡献。

图5 ROIs之间的ToPS连接。

a左：bonferroni校正后的脑区结果。a右：未校正阈值的结果。

（b）对于每个与疼痛相关的大脑区域，用饼状图显示与其他大脑区域的正与负连接的比例。

在Bonferroni校正下，背内侧前额叶皮质(dmPFC)与腹侧纹状体之间的连接存活，其预测权重为正。在更宽松的阈值下(未校正的P<0.05)，背外侧前额叶皮质(dlPFC) 与经典疼痛处理区的连接可以预测疼痛增加，包括初级/次级躯体感觉皮层(S1/S2)和背侧后脑岛(dpINS)，而与脑干的连接预测了较低的疼痛，表明dlPFC可能在处理紧张性疼痛中起着双重作用。在这个阈值下，大多数负权重连接来自脑干，连接到脑干的区域包括负责下行疼痛调制的关键脑区，如中脑导水管周围灰质(PAG)。当用这个阈值计算与大脑其他部分的正负权重连接比例时(图5b)，脑干、海马、PAG、腹内侧额前皮质(vmPFC)和杏仁核的负连接权重比正连接权重更多。相反，dpINS、腹侧纹状体、S1、背侧前扣带回(dACC)、dmPFC、dlPFC和前岛(aINS)的连接权重均为正。揭示了分别在紧张性疼痛中起促进和抑制作用的潜在的大脑区域。

将ToPS与临床疼痛和EPP预测模型进行比较。为了比较紧张性疼痛、临床疼痛和EPP(图1a中的Q3)之间的功能连接模型，我们将ToPS模型与使用SBP数据集(研究5，n=70)训练的SBP模型进行了比较，并与使用阶段性热痛数据集(研究6，n=33)训练的EPP模型进行了比较。

当计算不同疼痛模型的网络水平平均值之间的模式相似性时，ToPS似乎比EPP模型更接近于SBP模型(图6a)。SBP模型与EPP模型之间的模式相似性较低，SBP模型对紧张性疼痛的预测效果优于EPP模型，但这两种模型的预测效果都不如ToPS模型。

最后，为了检查哪些连接在ToPS和其他模型之间显示了类似的预测权重，我们使用Bootstrap比较了网络水平权重平均值的大小(图6bc)。结果进一步表明，在9个网络中，7个网络在ToPS和SBP模型之间的网权重差异小于ToPS和EPP模型之间的差异(图6d)。特别是SMN、DAN和FPN显示ToPS与EPP模型有显著差异，而ToPS与SBP模型的差异要小得多。这表明，参与“自上而下”预测和调节注意力、认知的多功能大脑系统对于持续性疼痛非常重要，而紧张性疼痛和临床疼痛在这些网络中共享共同的连接模式。

图6 将ToPS与SBP和EPP模型相比较。

（a）三种不同疼痛模型之间的模式相似度。

（b）不同疼痛模型预测权重的网络水平差异。

（c）bootstrap结果。

（d）疼痛模型之间的网络水平绝对差异。

3. 讨论

     本文开发了一个基于全脑功能连接的紧张性疼痛预测模型。ToPS对个体内紧张性疼痛强度随时间的变化很敏感，而它对其他紧张性非痛性厌恶刺激没有反应。ToPS还预测了临床腰痛患者疼痛严重程度的个体差异，其预测准确性高于根据临床疼痛数据集本身训练的模型。临床疼痛与紧张性疼痛具有共同的大脑表现，以至于ToPS可以预测临床疼痛的严重程度。本研究为紧张性疼痛提供了一种有希望的神经影像生物标志物，具有临床应用的潜力。

ToPS在多个fMRI数据集中显示出良好的通用性。使用了三个独立的数据集(研究1-3)，分别用于模型的训练、验证和独立测试。这些数据集获取地点、扫描仪、受试者种族和实验设计细节方面是不同的。样本的异质性可能会降低训练和验证期间的预测准确性，但它有助于开发具有更好健壮性和普适性的模型。为了充分利用这一特性，我们进行了广泛的探索，从训练数据中开发了数千个候选模型，并选择了最佳的超参数。这个两阶模型开发框架允许我们找到一个健壮的、可推广的预测模型，而不会出现明显的过拟合。

少数研究利用前瞻性测试多个数据集开发了疼痛的普适性特征，但大多数研究的目的是预测实验诱导的阶段性热疼痛，这在性质上不同于紧张性疼痛和临床疼痛。我们发现EPP的功能连接模式不能解释紧张性疼痛，其预测权重的模式不同于紧张性疼痛模型和临床疼痛模型。

我们的紧张性疼痛模型提供的证据表明，紧张性疼痛体验涉及高度分布的全脑神经过程。例如，大多数连接是网络间连接。特别是，我们发现SMN和FPN网络之间的联系是紧张性疼痛最重要的预测指标之一。FPN可能反映了紧张性疼痛引起的意识增强，最近的神经成像研究也表明它在基于注意力或预期的疼痛调制中扮演着重要角色，尽管这一假说需要在未来得到更彻底的检验。

对几个选定的ROI的ToPS权重模式与以前的文献基本一致，该模型也发现了一些在疼痛文献中未被很好记录的连接(如dmPFC和腹侧纹状体之间的正权重)。以往的研究主要集中在vmPFC-腹侧纹状体连接在痛觉、调制、预测误差和向慢性疼痛过渡中的功能作用。因此，一个有趣的未来方向是研究dmPFC-与vmPFC-腹侧纹状体连接在紧张性疼痛处理和调制中的不同功能作用。

实验诱发的疼痛模型在多大程度上适用于临床疼痛，以及实验和临床疼痛的大脑表征有多少重叠，一直是悬而未决的问题。本文发现紧张性疼痛模型可以预测临床背痛的严重程度，并以合理的准确度将慢性疼痛患者与健康对照组进行分类，并且紧张性疼痛模型权重模式与临床背痛模型有一些相似的特征。此外，我们的发现发现紧张性疼痛比EPP更接近于慢性疼痛。本文使用了口面部疼痛，这种疼痛在情感上比其他身体疼痛更容易精疲力竭，更具体地说，口腔内味觉刺激被认为能激活身体内部环境的内脏防御系统。因此，我们的结果可能表明味觉诱发的口面部紧张性疼痛可以成为临床疼痛研究的一个很好的靶点。

我们的紧张性疼痛模型比根据临床腰痛患者的数据训练的模型能够更好地预测临床疼痛评分，这是违反直觉的。一个主要原因可能是临床数据往往比从健康受试者那里收集的实验数据更异质、更嘈杂。例如，即使在相同的疾病类别中，慢性疼痛也是高度异质性的，并与多种精神疾病(如抑郁症)共存。此外，慢性疼痛本质上是自发的，自发疼痛的不可控特性会降低统计能力。这些可能会使模型训练在大量数据不可用的情况下混淆和过拟合。因此，来自数十名患者的数据可能不足以捕捉临床疼痛的普适性大脑表现。

相比之下，我们的紧张性疼痛模型利用了一项明确的实验数据，该实验在受试者之间产生了类似的疼痛时间分布。还使用了来自健康受试者的数据，没有共存疾病和药物的干扰。预测个体内差异的模型，每个受试者都“充当自己的控制者”，可以进一步减少由于脑血管和形态测量的个体差异造成的混乱和噪音。因此，来自健康受试者的实验性疼痛数据可能非常适合于捕捉持续性疼痛的普适性大脑表现。虽然紧张性疼痛模型在某种意义上是有偏差的，因为它不能捕捉慢性疼痛的所有特征，但有偏差的模型通常能很好地推广到新的数据，因为它对样本变化具有稳健性。然而，还需要进一步的研究来充分理解为什么紧张性疼痛模型在临床腰痛数据中效果良好。此外，ToPS对临床腰痛的预测效果取决于患者执行的任务类型。虽然我们推测不同的任务类型可能更好地反映了不同的临床疼痛状况，例如，是否需要对疼痛关注才能使持续疼痛的大脑表征完全显现，这需要进一步的研究。

总结：

总体而言，这项研究揭示了持续疼痛的独特功能性大脑结构，并提供了预测紧张性疼痛强度的大脑生物标记物，该方法有可能在未来的临床环境中用于表征患者与疼痛体验相关的脑活动和治疗反应。

本文提出的基于功能连接的紧张性疼痛预测模型，具有临床应用的潜力。使用八个独立的数据集分别进行训练、验证和独立测试，且数据集来自不同人群、不同实验室、不同扫描参数。发现了紧张性疼痛和临床疼痛的大脑连接模式具有相似性，特别是在躯体运动、额顶和背侧注意网络，并提出了主要的几个ROI脑区，向能够定量评估持续疼痛并作为干预目标的神经成像疼痛生物标记物迈出了有意义的一步。

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